糖化血红蛋白检测仪控制系统设计研究

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3.0 赵德峰 2024-11-19 4 4 1.23MB 58 页 15积分

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第一章绪论

§1.1 课题的来源及意义

当前我国糖尿病的发病率大约为 2-3%左右，并以每年千分之一的速度迅速增

长。这一普遍性多发疾病对人民大众的健康状况产生了相当大的影响。很多患者

需要长期跟踪体内的血糖指标，以便于指导临床更好地制定糖尿病患者的诊疗方

案，因此针对糖尿病患者的血糖测定的工作是相当重要的。

临床中针对糖尿病患者的检测项目主要有如下几种：葡萄糖水平(血、尿、糖

耐量)检测、胰岛素及 C 肽检测、糖化血红蛋白检测和糖尿病相关抗体检测等。其

中糖化血红蛋白(HbA1c)检测无疑是最重要的检测手段。这是由于其他的测试大多

反映的是瞬时血糖水平变化，需长期多次监测才能综合反映患者的血糖水平，耐

受性差，存在诸多局限性。而糖化血红蛋白检测被称为是评估血糖控制的“金指

标”，与其他血糖检测手段相比，糖化血红蛋白检测能够反映患者在较长一段时间

里的血糖控制水平，具有更准确，更有效和长期的临床意义[1]。

糖化血红蛋白(Hb)是血红蛋白与糖类(如葡萄糖、6-磷酸葡萄糖等)经非酶促

结合而成的。它的合成过程缓慢且不可逆。它积累并持续于红细胞 120 天生命期

中，合成速率与红细胞所处环境中糖的浓度成正比。其中 HbA1c 约占 Hb 的 60%～

70%，且结构稳定。另外，HbA1c 在总血红蛋白中所占的比例能够反映测定前 2－3

个月内平均血糖水平。1983 年到 1993 年在美国 29 所医学中心通过对 1441 组病例

进行的糖尿病控制和并发症临床研究(DCCT)表明了糖尿病患者病程的发展和合并

症与血糖控制的密切关系，还证明了血浆葡萄糖水平与 HbA1c 之间的关系。DCCT

研究结果表明，控制血糖可以减少合并症的危险，其中可以使眼病减少 70%，肾病

减少 50%，神经系统疾病减少 60%。在此基础上，美国糖尿病协会(ADA)提出了糖

尿病治疗的建议，指明测定糖化血红蛋白中 HbA1c 含量的重要性，并迅速在全世

界范围内得到广泛认可[2]。

随着糖化血红蛋白 HbA1c 测定标准的提出和临床意义的明确，国外在这一领

域开始深入研究，不断有新的检测原理和投入实际应用的仪器产生。具体在这一

领域领先的有英国的 Drew Scientific 公司，美国的 Primus 公司；Bio-Rad 公司，

日本的 TOSOH 公司等。较为知名的产品相应地有 DS5；Hb-Gold；DSI；VariantⅡ；

IMX；DCA-2000 等，各种仪器的工作原理也不尽相同，各有特点。不过遗憾的是国

内此领域的发展较为落后，至今没有大量应用于临床的同类型产品问世。

目前国内医院用于 HbA1c 检测的仪器均为国外进口仪器，医院需要支付昂贵

糖化血红蛋白检测仪控制系统设计研究

的购买设备费用和相关试剂消耗以及技术支持的费用。同时，从患者角度来看，

检测费用也比较高，增加了患者的治疗成本。其次，随着技术的不断发展，我国

广泛应用的国外产品在硬件架构；控制软件；用户软件等技术层面也出现不同程

度的滞后，迫切需要改进或升级以适应整个医疗系统的发展。因此，针对此课题

的研究可以使得我国在这一检测技术领域能够独立自主，摆脱国外的知识产权垄

断。并且，其最终的研究成果可以在一定程度上为广大患者提供一个比较优惠的

检测途径。另外，从我国相关医疗器械技术产业的发展来说，也可以提升相关领

域的技术贮备，进而形成独立自主的产业。因此本课题具有较好的实践意义。

另一方面，糖化血红蛋白检测仪的研制比较复杂，因为此类系统的研制属于

综合了多方面的技术与知识的系统工程。该系统的研发需要涉及的知识与技术范

围是非常广泛的，有专业的医学知识；生化检测技术；光电技术；有机化学；机

械制造；自动化控制；嵌入式开发技术等等。如何将这样涉及知识面复杂的仪器

系统通过有效的组织和研究工作完成出来，是一个比较困难的问题。因此，本课

题需要引入系统工程的思想作为研发的指导。

从技术的层面考察，按照系统工程方法的技术路线，我们可以更好的从宏观

到微观上把握整体到部分的检测仪研发工作，有了这些技术手段的支持，也可以

使得研发工作有章可循，达到事半功倍的效果。对于检测仪相关的各种组成子系

统、外部设备等，也需要按一定系统工程技术规范进行分析与集成的工作。因此

该系统的研发是系统工程理论与技术的具体实践。故本课题同样具备一定的理论

意义。

§1.2 糖化血红蛋白检测仪的现状与发展

糖化血红蛋白检测技术发展至今，取得了很大成就。目前比较成熟和正在发

展的方法有离子交换层析；亲和层析；高压液相；免疫凝集；离子捕获法；电泳

法等。具体技术与相关仪器说明如下：

离子交换层析：分手工和仪器两种。手工微柱有 Bio-Rad 和西班牙 BIOSYSYEMS

等多家公司产品，手工操作会受到人工因素影响，可能会洗脱不全或过度洗脱，

并受外界环境温度的影响，而某些血红蛋白如 HbF 异常增加时，也会与糖化血红

蛋白同时洗脱，从而使结果产生偏差。因此，手工方法已不适应当前的实际应用

了，并逐渐被全自动化仪器所取代。

该方法的自动化仪器以英国 DREW SCIENTIFIC 公司 DS5 糖化血红蛋白仪为代

表（BIO-RAD 公司 DIASTA 亦为同一产品），采用微柱法离子交换层析和梯度洗脱技

第一章绪论

术可全自动分离血红蛋白的变异体与亚型，除可测定糖化血红蛋白外，还可同时

检测出 HbS 与 HbC 的存在与否，在计算糖化血红蛋白值时会自动扣除变异体产生

的影响，从而使结果更为准确，可靠，CV 值小于 2%。同时该仪器配有专门的稀释

溶血器，可直接进行全血操作，5 分钟即可报告结果，并自动储存检测结果，层析

柱价格也较为低廉，适合于较多标本的医院临床检测，是目前我国应用范围较广

的仪器。

亲和层析：是目前糖化血红蛋白检测的新方法，该方法特异性强，不受异常

血红蛋白的干扰。英国 DREW SCIENTIFIC 公司的 DSI 糖化血红蛋白分析仪日前刚

刚获得美国食品药品管理署（FDA）的认可获准上市，作为目前世界唯一的快速床

边糖化血红蛋白仪，它采用硼酸亲和层析法，只需 10ul 全血即可在 4 分钟内快速

分离检测糖化血红蛋白，为临床提供即时的化验结果，从而使医生在患者就诊的

第一时间明确诊断并制定相应的治疗方案，特别适合于临床科室使用，尤其对于

小儿患者而言更有优势。其检测结果也完全达到并超过临床要求，CV 值在 5%以内。

高压液相层析：高压液相层析（HPLC）技术主要是使用颗粒极细的介质，在

高压下分离蛋白质或其他分子混合物，分离后进而进行检测。仪器有 Bio-Rad 公

司的 VariantⅡ，可全自动分离测定糖化血红蛋白及血红蛋白的变异体和亚型，但

仪器的操作保养要求较高。另外，TOSOH 公司最新出品的 HLC-723 G7 也是应用此

方法，检测结果准确精密，CV 值小于 1%。检测速度也相当快，每个测试仅需 1.2

分钟，操作简便，无需看护。具备急诊插入功能，日常维护全部自动进行。代表

了这一应用原理的最高水准之一。

免疫凝集法：其原理是糖化血红蛋白与相应的单体抗体结合进而发生凝集反

应，通过测定吸光度来表示凝集量，可用于全自动生化分析仪上进行测定。专用

的仪器也有 Bayer 的 DCA-2000，要求对样品成批试验，每次试验均应使用一个新

试剂盒，操作前应注意混匀试剂。需要指出的是免疫凝集法测定糖化血红蛋白含

DREW SCIENTIFIC 公司的 DS-5

TOSOH 公司的 HLC-723 G7

图 1-1 典型糖化血红蛋白检测仪产品

糖化血红蛋白检测仪控制系统设计研究

量时，精度较差。

离子捕获法：是新近发展起来的新方法，代表仪器有 Abbott 的 IMX，其原理

是糖化血红蛋白与相应抗体结合后，联合荧光标记物，形成反应复合物，通过正

负电吸引原理，将反应复合物吸附在纤维表面，经过一系列清洗后测定其荧光强

度，从而得到糖化血红蛋白的浓度，该法适用于大批量糖化血红蛋白标本的检测。

电泳方法：最新研究的毛细管电泳方法也能分离检测糖化血红蛋白和血红蛋

白的变异体，但目前尚无商品化，具有批量样本通过能力的仪器面世，相当程度

地限制了该方法的临床应用[3]。

由上述分析，当前国际上糖化血红蛋白检测仪器方面的研究相对于国内处于

领先地位。而在国内，目前此领域的研究刚刚起步，资料缺乏。大多是一些综述

型或医学专业技术的文献资料，或者是根据国外产品和技术进行的一些探讨，并

不涉及到具体的技术层面，如文献[4，5]等。另外也有少量文献提及技术层面上的开

发，如文献[6,7,8]等等，技术层次上的资料基本上集中于软硬件综合的嵌入式开发方

式，对于系统的需求分析；体系结构分析；软件和硬件设计；系统集成；系统测

试等方面进行了一些有益的研究[9]，但远未能达到实际应用的需求。但是目前主要

用于该系统开发的应用技术嵌入式开发技术在国内的发展已经比较成熟了，针对

不同需要的嵌入式控制板和外围设备，电子元件等非常丰富。技术资料也非常全

面，比如嵌入式开发技术等。这些技术的成熟对本课题的研究提供了基本条件。

糖化血红蛋白检测仪发展至今，仍处于不断发展与改进的状态中。改进方向

主要是通过硬件和软件两方面不断利用最新技术升级和充实，以扩大仪器的使用

范围和完善各种功能。硬件的发展主要表现在各种尖端材料和技术在仪器结构方

面的应用，如光学检测系统和电子、机械元件的选材，以及仪器设计、控制用处

理器升级等；软件的发展主要是各种自动控制程序的编制、生物化学方法学和试

剂的开发、相关数学计算模型应用等。两者的发展都将使得仪器在应用性、准确

性、精密度、效率和效益方面继续提高。

目前，国内相关医疗器械单位或公司基本上没有具体实施此类仪器开发的工

作，大多是进行国外产品的销售和服务代理。因此，有关方面应当尽快建立起这

一领域的整体研究体系，利用系统工程的思想与技术，合理的规划和安排包括相

应医学原理的研究；具体检测方法的研究；药品试剂方面的研究和开发以及全自

动检测仪器的研究和开发等。以期最终获得“整体大于部分和”的研究成果，使

我国能够在糖尿病患者的血糖检测领域建立起先进、独立并完备的技术体系。

第一章绪论

§1.3 本文的主要研究内容

糖化血红蛋白检测仪课题主要的研究目的是获得具备批量进样能力的全自动

检测系统，该检测系统是一个较为复杂的系统工程，需要以系统工程的思想与具

体技术手段为指导。进行规范的协作和组织才能最终完成。

本课题属于软硬件结合的范畴，对具体的检测仪器来说，我们的研究规划是

充分利用现有条件，利用“黑箱法”、“逆向工程法”[10]等对国外同类型的仪器的

进行分析，获得仪器的总体设计方案。

在机构硬件方面，购买和利用现有的各种外部设备设备（如光度计、蠕动泵

等），通过系统集成组合起来。而我们关注的重点则将放在偏“软件”的方面，因

为合适的外部设备容易获得，但是仪器的核心控制系统（控制板的确定和应用软

件）等则需要独立工作来完成，并没有太多的可用参考。

鉴于课题的这一特点，本文的研究内容选定为：检测仪控制系统的总体设计

和相关控制软/硬件架构选择以及用户应用软件的开发。另外，为了从“软件方面”

提高检测仪的精度和测量准确性，对检测仪的色谱定量优化技术进行了研究。图

1-2 展示了本文的主要研究内容。

图 1-2 本文的主要研究内容（网格显示部分）

课题的具体实施方案可按如下步骤进行：

（1）按照功能需求分析规划控制系统软硬件的组成，对合适的外部设备进行系统

集成，获得检测仪的雏形。

运动机构

控制系统设计和控制软件以

及用户应用软件

医学专业技术

糖化血红蛋白检测主要技术领域 /系统组成

色谱定量优化技术

生化检测技术

化学试剂技术

外部设备

糖化血红蛋白检测仪控制系统设计研究

（2）对检测仪的色谱优化技术利用系统工程理论和技术进行研究，最终选用适用

的，优化的技术用以提高检测仪的精度。

（3）参照目前已有的相关仪器工作原理和机制的相关资料，对目前已有同类检测

仪进行控制过程分析，与本文研究的目标进行比较，获得设计方案。完成仪器的

总体设计以及控制板、应用元件、设备等的选择。

（4）对控制系统进行整体设计，在此基础上对控制系统的应用程序（上位机、下

位机）进行设计、编码等工作。完善整个控制系统人机界面。

（5）对基本完成得系统进行测试与修正，使之完善。并整理相关技术资料，完成

课题论文的撰写。

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第一章绪论1第一章绪论§1.1课题的来源及意义当前我国糖尿病的发病率大约为2-3%左右，并以每年千分之一的速度迅速增长。这一普遍性多发疾病对人民大众的健康状况产生了相当大的影响。很多患者需要长期跟踪体内的血糖指标，以便于指导临床更好地制定糖尿病患者的诊疗方案，因此针对糖尿病患者的血糖测定的工作是相当重要的。临床中针对糖尿病患者的检测项目主要有如下几种：葡萄糖水平(血、尿、糖耐量)检测、胰岛素及C肽检测、糖化血红蛋白检测和糖尿病相关抗体检测等。其中糖化血红蛋白(HbA1c)检测无疑是最重要的检测手段。这是由于其他的测试大多反映的是瞬时血糖水平变化，需长期多次监测才能综合反映患者的血糖水平，耐受性...

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