具有时滞反馈控制的恒化器中重组DNA细胞培养的动力学模型研究

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3.0 牛悦 2024-11-19 5 4 1.05MB 59 页 15积分

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摘要

为了提高微生物连续培养过程中的人为可控性和效率,往往需要调节和控制

培养环境.而在培养过程中,可能存在一些不确定的因素(如时滞等), 它们的存在

会对系统的动力学行为产生一定的影响.本文研究了具有时滞反馈控制的恒浊器

模型以及具有双时滞的单种群恒化器模型的动力学行为.内容如下:

第一章概述了重组质粒 DNA 细胞技术研究的意义及该领域的研究进展,最后

介绍了本文的研究结果.

第二章考虑了具有时滞输出反馈控制的单种群微生物恒浊器模型,其中时滞

刻画恒浊器中光学传感器在测量培养溶液的营养浓度时存在的时间滞后.把时滞

作为参数,得到了模型正平衡点局部稳定与 Hopf 分支存在的条件;利用规范型理

论和中心流形定理,给出了确定分支周期解的分支方向及其稳定性的公式.最后,

通过数值模拟验证了所得到的理论结果.

第三章考虑了具有反馈控制的含时滞的恒浊器中携带质粒的微生物与不带质

粒的微生物之间的竞争模型,其中时滞刻画恒浊器中光学传感器在测量培养溶液

的营养浓度时存在的时间滞后.把时滞作为参数,分析了模型正平衡点局部稳定

与Hopf 分支存在的条件;利用规范型理论和中心流形定理,确定了分支周期解的

分支方向及其稳定性的公式.最后,通过数值模拟验证了所得到的理论结果.

第四章考虑了含两个时滞的单营养单种群的恒化器模型,其中一个时滞刻画

微生物摄取营养后经过消化吸收转化为其自身生物量的过程,另一个时滞刻画微

生物死亡后的尸体经其它微生物的发酵分解重新回到营养层的过程.通过分析系

数依赖于时滞的超越多项式特征方程,得到了模型唯一的正平衡点渐近稳定和经

Hopf 分支产生周期解的条件.数值仿真验证了所得结论.

关键词：恒化器质粒稳定性周期解 Hopf 分支时滞

ABSTACT

In order to enhance the artificial controllability and the efficiency in the process of

continuous microorganism culture, we often need to adjust and control the environment

of culture. But in the process of culture, there may have some indefinite factors (for

example, the existence of time lag) which may have some inevitable influence on the

dynamic behaviors of system. In this paper, we investigate the dynamical behaviors of

two chemostat-type models: one is the turbidostat models with delayed feedback control

and the other is a chemostat model with a single microorganism competing one

substrate with two delays. The outline of this paper is as follows:

In the first chapter, we give a brief summary of researching background and

significance of recombinant DNA cell culturing and introduce some newly development

in this filed. At the end, we state the main results obtained in this paper.

In the second chapter, the turbidostat model of single microorganism with delayed

output feedback control is considered, where the delay models the time needed in the

measurement of the sensor to the turbidity of the nutrient of the fluid. Considering it as

a bifurcation parameter, the conditions of the local stability of positive equilibrium and

the existence of Hopf bifurcation are obtained. Moreover, by using the normal form

theory and the center manifold theorem, the formula of the direction and stability of the

bifurcating period solutions are determined. At last, computer simulations illustrate the

results.

In the third chapter, a model of competition between the plasmid-bearing and the

plasmid-free in a turbidostat with delayed feedback control is investigated. By choosing

the delay in the measurement of the sensor to the turbidity of the fluid as a parameter,

we obtain the conditions of local stability of positive equilibrium and the existence of

Hopf bifurcations. Moreover, by using the normal form theory and the center manifold

theorem, the formula of the direction and stability of the bifurcating periodic solutions

are determined. Computer simulations illustrate the results.

In the fourth chapter, a chemostat model of two delays with one single

microorganism competing one limiting substrate is considered, one delay describes the

time in the conversion of nutrient consumed to viable biomass, and the other delay

models the fact that the nutrient is partially recycled after the death of the biomass by

bacterial decomposition. By analyzing the surmounting multinomial secular equation

with delay-dependent coefficients, the conditions for the asymptotic stability of the

unique nontrivial positive steady state of the model and the appearance of periodic

solutions are obtained. Computer simulations illustrate the results.

Key word: Chemostat, Plasmid, Stablity, Periodic Solution, Hopf

Bifurcation, Delay Time

中文摘要

ABSTACT

第一章绪论..........................................................1

§1.1 研究的意义.................................................1

§1.2 研究概况...................................................2

§1.3 本文的研究结果.............................................4

第二章具有时滞反馈控制的单种群恒浊器模型............................6

§2.1 模型的建立.................................................6

§2.2 正平衡点



的稳定性和 Hopf 分支..............................7

§2.3 Hopf 分支解的方向和稳定性..................................10

§2.4 数值模拟..................................................19

§2.5 本章小结..................................................21

第三章具有时滞反馈控制的恒浊器中重组细胞微生物的竞争模型...........22

§3.1 模型的建立................................................22

§3.2 正平衡点



的稳定性和 Hopf 分支.............................23

§3.3 Hopf 分支周期解的方向和稳定性..............................26

§3.4 数值仿真..................................................36

§3.5 本章小结..................................................39

第四章具有两个离散时滞的恒化器模型的周期振荡.......................41

§4.1 模型的建立................................................41

§4.2 平衡点



的渐近稳定性......................................44

§4.2.1 模型(4.1.2)的线性化及特征方程.......................44

§4.2.2 情形

21 



.......................................45

§4.2.3 情形

1



且

2



....................................45

§4.2.4 情形

0, 21 



.........................................47

§4.3 数值模拟..................................................48

§4.4 本章小结..................................................49

参考文献............................................................51

在读期间公开发表的论文和承担科研项目及取得成果......................56

致谢................................................................57

第一章绪论

§1.1 研究的意义

20 世纪 70 年代兴起的现代生物技术,导致遗传学研究发生了一系列的深刻变

化.在这中间,基因工程技术尤为引人注目,已引起世界各国的极大重视,被许多

国家确立为增强国力和经济实力的关键技术之一,并已列入当今世界七大高科技

领域之一.国际科学界的有识之士也纷纷预言: 21 世纪有望成为基因时代.

近年来,基因工程前所未有的飞速发展,无论在生物学基础研究,还是在农

业、医药、食品、环境等诸多方面均显示出了活力和潜力,基因工程技术正在逐步

向产业化迈进.为了追求经济效益,利用基因工程技术大规模地生产各种目的基

因产物,从事商业化生产,就必须不断扩大发酵工厂的规模,然而由于反应器结构

不当或控制不合理引起的投资风险也急剧增加.要规避这种风险,就必须首先在

实验室中对发酵过程进行实验和研究.毫无疑问,数学模型方法已经成为发酵过

程及其优化研究领域的重要方法之一[1-3].通过建立恰当的反映宏观动力学的数学

模型可以模拟实验过程,推测待测数据,进而可以确定最佳生产条件.以工业微生

物为例,选育或构建一株优良的菌株仅仅是一个开始,要使优良菌株的潜力发挥

出来并获得较高的产物浓度,较高的底物转化率和较高的生产强度,必须优化其

发酵过程.

基因工程技术是在分子水平上对基因进行操作的复杂技术,属于基因重

组.它是将外源基因通过体外重组后导

入受体细胞内 ,使这个基因能在受体细

胞内复制、转录、翻译表达的操作.它是

用人为的方法将所需要的某一供体生物

的遗传物质——DNA 大分子提取出来,

在离体条件下用适当的工具酶进行切割

后,把它与作为载体的 DNA 分子(质粒)

连接起来,然后与载体一起导入某一更

易生长、繁殖的受体细胞中,以让外源物

质在其中 “安家落户 ”, 进行正常的复制

和表达,从而获得新物种的一种崭新技

术(图1-1). 然而,基因工程实现规模生产的一个重要问题就是质粒的不稳定性.

这种不稳定性主要表现为两种形式:一种是质粒中的基因发生机构性突变,称为

结构性不稳定;另一种是重组 DNA 质粒的丢失,称为脱落性不稳定.所以携带质

粒的微生物(plasmid-bearing organism)在细胞分裂的过程中其质粒可能没有遗传给

图1-1 基因重组

具有时滞反馈控制的恒化器中重组 DNA 细胞培养的动力学模型研究

它的子代,从而形成不带质粒的微生物(plasmid-free organism). 携带质粒的微生物

因携带质粒从而增加了自身新陈代谢的负担,在资源竞争中表现为弱者,而不带

质粒的微生物因没有这样的代谢负担在竞争中往往表现为强者,这样竞争的结果

将使携带质粒的微生物在生物反应器中逐渐减少甚至绝灭,从而达不到生产新产

品的目的,为此人们需要设法创造一种有利于携带质粒的微生物的竞争环境.

对携带质粒和不带质粒的微生物竞争数学模型的研究是目前非常有趣而又具

有实际挑战意义的研究课题,而如何才能提高重组质粒 DNA(携带质粒的微生物)

的稳定性是生物技术工作者和从事这种新产品开发的生产者最为关心的问题.很

多学者从不同角度探讨了提高质粒稳定性的方法[4-7],但操作起来都存在一定难度.

本文主要考虑用反馈控制的方法对重组细胞进行培养,即在底物的转化率一定的

情形下,根据培养液中溶液的浓度,通过光电系统把状态值反馈给控制系统以控

制培养液的流速,使生物反应器到达生产所需要的平衡状态.目前在发酵工业上,

有许多大型发酵器是采用这样的培养方式.

§1.2 研究概况

自然界生态系统的一个很重要的特点就是它常常趋向于达到一种稳态或平衡

状态,使系统内的所有成分彼此相互协调.这种平衡状态是靠一种自我调节过程

来实现的.借助于这种自我调节过程,各个成分都能使自己适应于物质和能量输

入和输出的任何变化.实验室里用于模拟这种靠自我调节过程来实现平衡状态现

象的生物反应器是恒化器,它反映的是培养基的化学环境恒定.

恒化器(chemostat)是实验室里用于微生物连续培养的重要实验装置,它在微

生物发酵工程方面有着重要的作用,即通过改变基因来研制生物产品如活性多肽、

蛋白质和疫苗等.由于它的相关参数可以由实验测

得,操作性强且通过分析数学模型得到了与试验结

果相符的结论,因此它是实验室里微生物培养研究

中应用比较广泛的一种理想的实验装置.鉴于其在

理论和实际应用上的重要价值,关于恒化器动力学

模型的研究已经吸引了许多生物学者、实验技术人员

和数学工作者的关注,这方面的研究正越来越被重

视.

恒化器装置如图 1-2 所示:培养基储器内含有微

生物生长所需的所有营养成分,其中一种主要营养

成分被称为养料,数量是有限的;培养器里是微生

图1-2 恒化器

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摘要：

摘要为了提高微生物连续培养过程中的人为可控性和效率,往往需要调节和控制培养环境.而在培养过程中,可能存在一些不确定的因素(如时滞等),它们的存在会对系统的动力学行为产生一定的影响.本文研究了具有时滞反馈控制的恒浊器模型以及具有双时滞的单种群恒化器模型的动力学行为.内容如下:第一章概述了重组质粒DNA细胞技术研究的意义及该领域的研究进展,最后介绍了本文的研究结果.第二章考虑了具有时滞输出反馈控制的单种群微生物恒浊器模型,其中时滞刻画恒浊器中光学传感器在测量培养溶液的营养浓度时存在的时间滞后.把时滞作为参数,得到了模型正平衡点局部稳定与Hopf分支存在的条件;利用规范型理论和中心流形定理,给出了确...

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